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由于每一個(gè)項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)過(guò)程及重點(diǎn)都不盡相同，在這里只是想簡(jiǎn)單探討一下合成工藝中雜質(zhì)研究的一些思路：

   原料SM經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)、三個(gè)中間體得到API。API中至少會(huì)涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質(zhì)，其中IMPA、IMPB是已知雜質(zhì)，而IMPC是未知雜質(zhì)。從大類分，IMPC的產(chǎn)生有兩種途徑，一類是在***后一步反應(yīng)條件下生成的，另一類是前步驟的殘留物質(zhì)，再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質(zhì)經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)生成。

1、由產(chǎn)物API生成 

實(shí)際上這是一個(gè)反應(yīng)的連續(xù)反應(yīng)， 對(duì)于IMPC來(lái)說(shuō)API就是是中間體，IMPC的含量往往與時(shí)間有關(guān)系。這種雜質(zhì)的驗(yàn)證還是比較容易的，可以取少量純度很高的API在合適的反應(yīng)條件下進(jìn)行破壞，如果IMPC的含量升高，這就表明IMPC確實(shí)是起源于API的進(jìn)一步反應(yīng)或者降解。

例如：N烷基化反應(yīng) 

烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生產(chǎn)N-乙基胺衍生物，但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續(xù)反應(yīng)得到N,N’-二乙基胺衍生物，后者幾乎是無(wú)法完全避免的，或多或少都會(huì)產(chǎn)生。為了盡量降低后者的含量，我們可以將溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中，使得反應(yīng)過(guò)程烷基胺或者芳香胺始終處于遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量的狀態(tài)，多烷基化的產(chǎn)物自然就能降低。

2、由中間體C生成

對(duì)于這個(gè)生成IMPC的反應(yīng)，是一個(gè)與生成API平行的反應(yīng)，***后一個(gè)中間體C既是API的原料，也是IMPC的原料，API與IMPC的生成就是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。改變API與IMPC生成比例***好的方式就是通過(guò)改變反應(yīng)速率常數(shù)差值，可以通過(guò)調(diào)整反應(yīng)的溫度、壓力、pH值、溶劑類型等參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

例如：酮的肟化反應(yīng) 

假定上述反應(yīng)中，酮的肟化反應(yīng)以生成反式產(chǎn)物為主，但是順式產(chǎn)物或多或少都是存在的。由于肟化反應(yīng)涉及極性中間體，故反應(yīng)對(duì)溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應(yīng)該選擇大極性的溶劑，體系pH值應(yīng)當(dāng)維持在適當(dāng)?shù)姆秶?/span>，溫度也應(yīng)該選擇合理的參數(shù)。

3、由殘留的SM、A或B生成 

任何一個(gè)化學(xué)反應(yīng)中，產(chǎn)物中通常都會(huì)有原料的殘留，這些物質(zhì)可能會(huì)在下一步參與反應(yīng)生成雜質(zhì)，離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性***大，越往前的中間體殘留的可能性越小，此處就以殘留的B為例進(jìn)行說(shuō)明。

這種雜質(zhì)的來(lái)源很好判斷，只要我們認(rèn)為加大***后一步反應(yīng)中B的含量，考察一下IMPC的變化即可得出結(jié)論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關(guān)性，很大程度上說(shuō)明IMPC是由B生成的；如果B的含量與IMPC的含量之間沒(méi)有什么相關(guān)性，那么IMPC多半與B沒(méi)有關(guān)系。

例如：N烷基化反應(yīng)中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng) 

烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生成N-乙基胺化合物，繼續(xù)與2-溴丙烷反應(yīng)得到N,N’-乙基,異丙基胺化合物，如果N-乙基胺化合物中殘留有沒(méi)有完全反應(yīng)的烷基胺或者芳香胺，烷基胺或者芳香胺將在第二步反應(yīng)中與2-溴丙烷反應(yīng)生成N-異丙基胺化合物，甚至是N,N’-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質(zhì)的生成，提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關(guān)鍵，首先要使得***步反應(yīng)中的原料盡量反應(yīng)完全，其次可以采用結(jié)晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。

4、雜質(zhì)是中間體的雜質(zhì)生成

如圖所示，中間體B既能生成C，還可以生成C中的某一個(gè)雜質(zhì)C1，C1在下一步反應(yīng)條件下繼續(xù)反應(yīng)就生成了IMPC。IMPC的直接來(lái)源是C1，但是，IMPC的源頭還是中間體B，有一些雜質(zhì)的源頭甚至更遠(yuǎn)。這是***為復(fù)雜的一種雜質(zhì)，不僅要求我們認(rèn)識(shí)清楚***后一步反應(yīng)，還得詳細(xì)考察之前的每一步反應(yīng)，追溯到雜質(zhì)的真正起源，在源頭將其控制住。

例如：對(duì)氨基苯甲酸甲酯的反應(yīng)

原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng)，***后將酯水解生成N,N’-乙基,異丙基氨基苯甲酸，***步的反應(yīng)如果控制不好就會(huì)產(chǎn)生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯，該物質(zhì)可能乙酯會(huì)殘留到第二個(gè)中間體中，經(jīng)過(guò)水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸，這個(gè)雜質(zhì)的源頭就是***個(gè)中間體中的一個(gè)雜質(zhì)，想要控制這個(gè)雜質(zhì)的含量就必須控制***步反應(yīng)。

綜上所述，無(wú)論任何反應(yīng)中的雜質(zhì)研究，對(duì)反應(yīng)過(guò)程及反應(yīng)機(jī)理的分析是必不可少的。因此，只有扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，才能對(duì)反應(yīng)做出準(zhǔn)確的分析及判斷，從而增加雜質(zhì)分析的***度，提高雜質(zhì)研究的效率。